Det är sommaren 1954. På Shutter Island ligger Ashcliffe Hospital, ett hårdbevakat sjukhus för mentalsjuka brottslingar. Nu har en av dem lyckats fly därifrån. Kriminalaren Teddy Daniels kallas dit för att tillsammans med sin kollega Chuck Aule ta hand om fallet. Men på Ashcliffe Hospital är ingenting vad det synes vara. Och detsamma gäller Teddy Daniels. Består hans uppdrag verkligen i att ta reda på vad som hänt den saknade Rachel Solando? Eller har han kommit dit för att undersöka ryktena om den radikala psykiatri som lär bedrivas på Ashcliffe Hospital och som sägs innefatta drogexperiment och hjärntvätt och ingå som en del i den kalla krigföringen mot Sovjetunionen? Eller har han helt andra, högst privata skäl att befinna sig på Shutter Island? Ju längre tiden går, desto mer hopar sig frågorna: Vad är det egentligen som pågår bakom sjukhusets murar? Hur kan någon överhuvudtaget avvika från denna strängt isolerade ö? Varför är den tomma fyren omgärdad av elektriskt stängsel och beväpnade vakter? Och vem är den patient 67 som den förrymde fången nämnt i ett kodat, kvarlämnat meddelande? Ju mer Teddy och Chuck försöker kartlägga de mysterier som omger Shutter Island, desto diffusare blir bilden. Ju närmare sanningen de kommer, desto mer undanglidande blir den – och desto mer övertygade blir de om att någon försöker driva dem över vansinnets brant.